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慢性肺曲黴菌病（CPA）發生於具有潛在肺部疾病的個體中，尤其是罹患慢性阻塞性肺部疾病（COPD）的患者。與IPA不同，CPA影響 免疫功能受損或由於潛在疾病導致局部肺免疫功能低下的個體。發病率和死亡率較高，通常需長期抗真菌治療。本文章將系統性地探討CPA當前的分類，診斷程序，風險因素和治療策略。
診斷方法
CPA的診斷依賴於結合患者特點，胸部CT掃面和真菌學分析，即血清中曲黴菌沉淀素(IgG)的檢測和/或從呼吸道樣本中分離到的曲黴菌屬等標準。但上述標準無一是CPA的專屬標準。在肺癌或其他呼吸道感染如結核（TB）/非結核分枝桿菌感染以及典型CPA中每項標準均可觀察到（表1）。因此，肺曲黴菌屬的分離往往可能是呼吸道細菌定植的唯一證據，尤其是用於診斷CPA的作為曲黴半乳甘露聚糖(GM)的抗原檢測（血清和呼吸道分泌物）靈敏度/特異性仍需闡明。目前有多種診斷方法確定疑似的CAP（表2）。
表1 CPA:診斷和定義
表2 CPA診斷方法
CAP的臨床檢查和潛在風險因素
常見的臨床癥狀和全身癥狀包括發熱，不適，疲勞和體重降低。此外，患者可能表現出非特異性呼吸道癥狀如慢性咳嗽和咳血。胸膜增厚和曲黴菌膿胸可能參與CPA復雜疾病過程。
與CPA形成相關的兩種常見情況是（1）TB和非典型分支桿菌感染和（2）COPD和肺氣腫。近期研究顯示後者較前者更常見，說明TB發病率減少。其他情況包括III 或 IV期纖維囊性肺結節病和矽肺（表3）。
CT掃描成像在CPA診斷中的作用台中市化糞池清理
影像學特點是結合性的潛在的結構性肺實質改變導致肺對曲黴菌的免疫/炎癥反應而非真菌的直接侵襲。Yousem報道瞭3種病理模式：壞死性肉芽腫性肺炎，肺實質入侵的肉芽腫性支氣管擴張腔和支氣管中央肉芽腫樣反應。
CPA的初始描述是采用胸部X片。CT對疾病特征的形態、分別和程度的細節和準確性提供瞭有用信息。這些結果是非特異性的，在TB，actinomyosis和肺癌中可見。然而，適當的臨床設置可提示CPA的診斷。最常見的是單側或雙側區域實變，常有一個或多個空洞。約50%的病例，以低密度材料表現的含典型的真菌球在註射靜脈（IV）造影劑後未增強（圖1）。空洞壁增厚且胸膜也增厚；這些特征有助於區分CPA和簡單的可形成薄壁空洞的曲球菌。另外的特點是在空洞周圍常見實質區域和膜玻璃樣改變。可能存在不同大小的肺結節，有時表現為樹芽征，說明細支氣管擴張，其內充滿滲出液且正發生炎癥改變（圖1）。這些特征往往單側或不對稱且在肺部或肺腔中表現突出。上葉常常被侵襲且經常出現肺萎陷，有時很嚴重。另外特征是與TB，結節病或COPD相關的潛在肺部疾病。然而，肺纖維化，牽引性支氣管擴張和瘢痕可能也與被稱為CFPA的特殊疾病形成相關（圖2）。
圖1 50歲的CPA患者
圖2 長期糖皮質激素治療COPD的CPA患者
CAP的真菌學和免疫學診斷
雖然痰標本可揭示黴菌屬的存在，但50%的病例結果陰性。與定植相比，通過支氣管樣品直接檢測絲狀真菌引起的曲黴菌與CPA顯著相關。雖然支氣管肺泡灌洗（BAL）很難區分定植和感染，但其在大多病例中的的靈敏性約為50%。定植與CPA放射結果很難一致。
GM抗原檢測（血清和呼吸道分泌物）用於診斷CPA的作用已經被闡述。
對曲黴菌進行的血清凝集試驗檢測抗體（IgG）是CPA最有效的診斷工具，其唯一陽性（與臨床和放射提示相關）足以確診CPA。
排除其它診斷
CPA的診斷標準也需排除其它感染（TB，非—TB結核分枝桿菌感染，網狀內皮細胞真菌病和隱球菌病）或非感染（肺癌，類風濕關節炎和肺結節病）肺部疾病可能模仿或促進CPA的發生。另外，近期研究顯示，CPA患者可同時後隨後罹患上述慢性感染。
CPA：分類
從臨床，影像學和病理生理學實體考慮，CPA存在不同的類型。所有實體具有體重減輕，疲勞和慢性咳嗽的特征，有時與胸痛和咳血相關；這表明他們都歸屬於一種常見曲黴菌屬感染（表1）。
各軍營單位抽肥
曲黴腫是CPA的一種形式。目前根據影像學分為“簡單”和“復雜”類型；後者現被稱為“慢性空洞性肺曲黴菌病”（CCPA）。根據Denning等稱，全身癥狀的CPA被分為慢性壞死性肺曲黴病（CNPA），CCPA和CFPA。由於臨床很難將其區分，因此我們采用術語“CPA”將簡單的曲黴腫，CCPA和CFPA進台中通馬桶價錢行統稱，同時CNPA被歸為IPA的一種亞急型。
簡單的曲黴腫是由曲黴菌屬引起的，雖然其它種類如黃曲黴，黑曲黴和土曲黴可引起曲黴腫，但最長見的是煙曲黴。
CCPA（以前稱為復雜曲黴腫）是多空洞形成和擴增或預先存在的空洞擴增而成，一些含有真菌球菌。肺和全身癥狀反映肉芽腫性反應和組織壞死，此可破壞肺部並通過實質壞死導致空洞形成。CCPA的慢性發展過程通常經過數月，腎臟在術後也經常復發。隨著時間的推移，若不及時治療，這些空洞擴大並接合，真菌球菌可能出現或消失。CCPA最終的纖維化演變為CFPA。出現這種情況時，若曲黴腫仍未治療，導致產生後續治療無法改善的肺損傷和廣泛肺纖維化。
CNPA是單一空洞的逐漸擴增，通常壁薄，歷經數月進展緩慢或數周內急性發作（稱為亞急性）。
針對對所有肺部曲黴菌屬的，提出瞭一種新的，簡化的分類系統，將其分為如下3種：（1）簡單曲黴腫；（2）CCPA，癥狀復雜的曲黴腫或慢性進展性CNPA（持續時間＞3個月），發生於具有支氣管肺史的患者，預先具有肺空洞，有/無腔內真菌球菌；（3）亞急性IPA（發展快速，持續時間＜3個月）。
CPA：目前治療選擇
目前的治療策略是根除曲黴病或者，更長見的是給予姑息治療。對於簡單的曲黴腫，無需治療，10%的患者病情可自行減退，2%%的患者可達臨床和影像學穩定。然而，一些患者（仔細進行風險評估）可能需適當的手術治療。
對於CPA，需長期抗真菌治療，但個例手術需進行討論。
CPA的手術治療
根據最新的IDSA指南，對低手術風險患者而言，手術切除可提供長期的治愈並避免咳血和局部擴展，提高生存率。可能的程序包括肺葉切除術，肺切除術，非典型切除，空洞造口術和胸廓成形術。肺功能較好和具有局部肺疾病的患者可見手術成功。具有基礎疾病，肺功能受損，健康狀況不佳和老年患者，術後發病率和死亡率較高。一項研究指出，手術治療應權衡臨床獲益，患者風險和治療成本。
CPA的全身抗真菌治療
迄今，CPA全身抗真菌治療是CPA管理的基石，尤其是無法手術的患者。雖然幾種不同類型的真菌藥物已經出現，但三唑類抗真菌藥幾乎對所有類型的CPA均有效。用於口服，這些藥物特別適於恢復期的長期治療。伏立康唑具有口服和靜脈兩種形式，其中口服可被較好吸收。
靜脈抗真菌治療，兩性黴素B和棘白菌素
靜脈兩性黴素B治療CPA有效率可達80%。但此反應短暫且7/18的患者出現嚴重毒性。其它研究亦發現兩性黴素B與幾個毒性相關且長期療效有限。雖然兩性黴素脂質復合物安全性改善，但無證據證明其療效增強。
米卡芬凈，是棘白菌素類抗真菌藥的一種，由於其改進的安全性，被建議可替代伏立康唑。在日本進行的一項多中心研究顯示，靜脈註射米卡芬凈和伏立康唑再治療2周和治療結束後，兩者療效無顯著差異。米卡芬凈副作用更少。進一步研究米卡芬凈的安全性顯示，15.8%的患者發生不良反應，最常見的是肝功能異常。這是一個小型的，非隨機觀察研究，關於建立此藥和伏立康唑的安全性比較仍需進一步研究。棘白菌素類藥物的一個弱點是其僅具有靜脈註射形式，可能限制瞭其長期使用。
口服三唑類，伊曲康唑，伏立康唑和泊沙康唑
對於CCPA 和CNPA，口服三唑類抗菌藥是治療優選；其能改善癥狀並預防肺組織的進一步損傷和肺纖維化的形成。
伊曲康唑
一項開放性的，多中心研究顯示，93%的CNPA患者對每日200-400mg的伊曲康唑產生反應；3/13病情復發。一項對照研究顯示，伊曲康唑組患者較對照組患者整體反應性顯著提高；且臨床或放射性反應亦顯著提高。雖然伊曲康唑組較兩性黴素B組具有高的整體反應性和改善率，但其具有較多的藥物反應，並且近期發現長期治療可能導致耐藥煙曲黴的產生。此可用治療時間和最低抑菌濃度（MIC）水平間的關系進行闡述。此外，伊曲康唑與心臟心室，胃腸道功能障礙和生物利用度可變性相關。
伏立康唑
伏立康唑與伊曲康唑結構不同，因此其特性如對真菌的抗菌譜，藥代動力學特征，藥物反應和不良反應均不同。伏立康唑對煙曲黴具有抗菌活性，有效治療免疫功能低下和免疫功能正常患者體內的肺和傳播曲黴病。基於以上原因，伏立康唑可作為治療CPA的一種有效藥物。
伏立康唑最常見的副作用是視覺和胃腸道功能紊亂以及肝毒性。
肝毒性可能是伏立康唑使用的一個限制因素，建議使用其治療的患者定期檢測肝功能。有報道指出其存在光毒性和潛在的相關的鱗狀細胞癌。對於產生光毒性的患者，應到皮膚科進行定期評估並考慮停止治療。
泊沙康唑
伊曲康唑和伏立康唑治療CPA與曲黴菌屬耐藥性和藥物相關毒性相關，導致其他選擇性藥物的評估。
對79例CPA患者每日2次 400mg泊沙康唑進行療效和安全性評估，與伊曲康唑和伏立康唑治療成功率相比，第6個月患者對泊沙康唑的反應率為61%，第12月為46%。15%的患者產生不良翻譯，最常見的是惡心。
CPA：全球治療策略的法則
圖3是一種嘗試性的CPA全球治療策略。任何情況下，都應考慮合並癥，吸煙，營養不良和飲酒或糖尿病，並監測口服藥物和糖皮質激素。所有非真菌引起的感染或非感染性肺部疾病必須進行研究並治療。
ITCZ=伊曲康唑;L- AMB =黴素脂質體乙; POSA =泊沙康唑; SA =簡單曲菌球; VRCZ =伏立康唑。
圖3
首先的問題是”這是否是簡單的曲黴腫。若回答是，且無咳血，則不推薦手術或抗真菌治療。定期進行臨床評估，胸部X片和CT掃描是必需的。咳血患者，若無手術禁忌癥，可考慮手術治療。術後仍不推薦抗真菌治療。
具有CPA而非簡單曲黴腫的患者，口服三唑類（吸收較好）優於靜脈給藥。嚴重咳血的患者，應考慮BAE聯合三唑類。隨後，應評估患者對治療的耐受性，生活質量的改善，影像學感染跡象和痰液中的曲黴菌屬，以及是否需要後續治療（3-6個月）。CCPA（至少6個月）的治療時間應長於CNPA（≤6個月）的治療時間。若初始治療低效和/或患者低耐受性，應停止當前治療並考慮其它選擇。懷疑患者是口服三唑類吸收問題時，應給與靜脈註射治療，同時重新引入口服三唑類，並進行血清分析監測。
原文獻閱讀：Chronic pulmonary aspergillosis: an update on diagnosis and treatment.
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